子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，雌激素长期刺激而无孕激素拮抗是重要诱因之一。例如，一些绝经后长期服用雌激素补充剂且未加用孕激素的女性，患子宫内膜癌的风险会增加。
肥胖因素
肥胖人群风险高： 肥胖女性患子宫内膜癌的几率明显高于正常体重女性。这是因为肥胖者体内脂肪过多，会增加雌激素的储存量，还会使雄激素转化为雌激素的量增多，长期高水平的雌激素刺激子宫内膜，就容易引发癌变。据统计，体重超过正常标准15%以上的肥胖者，患子宫内膜癌的风险是正常体重者的3 - 5倍。代谢异常关联： 肥胖往往还伴随着代谢异常，如胰岛素抵抗等。胰岛素抵抗会影响机体对雌激素的调节，进一步促进子宫内膜的异常增生，增加癌变可能性。
雌激素相关因素
无排卵性疾病： 像多囊卵巢综合征患者，由于长期不排卵，卵巢只分泌雌激素而不分泌孕激素，子宫内膜长期受到单一雌激素刺激，缺乏孕激素的对抗，就容易发生增生甚至癌变。这类患者患病风险比正常排卵的女性高出数倍。长期服用雌激素药物： 有些女性为了改善更年期症状等长期单独服用雌激素，而没有同时补充孕激素来保护子宫内膜。长期单一雌激素刺激会使子宫内膜过度增生，进而诱发子宫内膜癌。比如长期服用单纯雌激素药物超过5年的女性，患子宫内膜癌风险显著升高。
遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有亲属患过子宫内膜癌，那么其他家庭成员患该病的风险会增加。例如林奇综合征相关的遗传突变，会使携带突变基因的人患子宫内膜癌的风险明显升高，这类人群需要更密切地进行筛查和监测。基因层面影响： 一些特定的基因变异与子宫内膜癌的发生相关，如PTEN基因、p53基因等的突变，会影响细胞的正常生长和凋亡调控，导致子宫内膜细胞异常增殖，最终引发癌变。