黄体功能不全通常是多种因素共同作用导致的。目前认为，可能与以下几方面有关。
内分泌调节异常
垂体分泌激素异常： 垂体分泌的促卵泡生成素、促黄体生成素等如果比例失调，就会影响黄体的正常发育。比如促黄体生成素分泌不足，会使黄体不能及时发育成熟，从而影响其功能。下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能紊乱： 这个轴的任何一个环节出现问题，都可能干扰黄体的正常功能。例如长期精神压力大、生活不规律等，可能导致下丘脑功能失调，进而影响垂体和卵巢的功能，引发黄体功能不全。
子宫内膜因素
子宫内膜受体异常： 子宫内膜细胞对孕激素的受体数量或亲和力出现异常时，即使黄体分泌了正常量的孕激素，子宫内膜也不能做出正常的反应，影响胚胎着床和维持妊娠。子宫内膜容受性差： 正常情况下，子宫内膜在特定时期具备接受胚胎着床的能力，称为容受性。如果黄体功能不全，会导致子宫内膜容受性降低，不利于受精卵着床，增加流产的风险。
酶系统异常
前列腺素合成异常： 前列腺素在黄体功能维持中起到一定作用。如果前列腺素合成过程中相关酶出现异常，会影响黄体的功能。比如前列腺素合成减少，可能使黄体萎缩过早，功能持续时间缩短。其他酶的代谢异常： 一些与甾体激素代谢相关的酶，如果发生代谢异常，也会干扰黄体合成孕激素等激素的过程，进而导致黄体功能不全。
免疫因素
自身免疫反应： 体内存在自身抗体攻击黄体相关细胞时，会影响黄体的正常功能。例如抗磷脂抗体等，如果出现异常升高，可能破坏黄体细胞的结构和功能，导致黄体分泌孕激素不足。同种免疫异常： 在妊娠过程中，母体对胚胎的免疫耐受异常也可能与黄体功能不全有关。如果母体免疫系统对胚胎产生过度的免疫排斥反应，可能间接影响黄体的功能，不利于妊娠的维持。