肾癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与肾癌的发生有关。一般认为，大约有20%的肾癌与遗传因素有关，比如遗传性肾细胞癌综合征等。另外，长期吸烟也是肾癌的一个重要危险因素，研究发现，吸烟的人患肾癌的风险比不吸烟者要高很多，大约有1/3的肾癌与吸烟有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 某些遗传性疾病会增加患肾癌的风险，比如VHL病（ von Hippel - Lindau 病），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在基因突变，会显著提高患肾癌的几率，通常在中青年时期就可能发病。基因变异影响： 一些特定基因的变异也和肾癌发生相关，例如抑癌基因的突变等，这些基因的异常改变会导致肾脏细胞的生长和分化失控，从而引发肾癌。
生活方式因素
吸烟的影响： 吸烟时产生的多种有害物质会损害肾脏细胞的 DNA 等结构，长期吸烟的人，肾脏细胞发生突变的概率大大增加。每天吸烟20支以上的人，患肾癌的风险比不吸烟者明显升高。肥胖的关联： 肥胖也是肾癌的危险因素之一，身体脂肪过多会引起内分泌紊乱等问题，进而影响肾脏的正常功能。研究表明，体重指数（BMI）超过30的人群，患肾癌的风险比正常体重人群要高约2倍。
职业暴露因素
接触化学物质： 长期接触某些化学物质的人群患肾癌风险较高，比如长期接触石棉、镉等物质的职业人群。镉会在肾脏内蓄积，损害肾脏细胞，增加肾癌发生的可能性；石棉也会对肾脏组织造成不良影响，导致肾脏细胞发生病变。长期接触辐射： 长期处于高辐射环境下工作的人，如某些放射科工作人员等，肾脏受到辐射损伤后，细胞发生异常增殖的风险增加，从而更容易患上肾癌。