肌肉萎缩的原因有多种，其中神经源性因素较为常见，比如约有70%的肌肉萎缩与神经病变相关。像运动神经元病，会逐渐破坏支配肌肉的神经细胞，影响肌肉正常功能，进而导致肌肉萎缩；脊髓损伤也可能引发神经传导障碍，使得所支配的肌肉得不到有效神经信号，逐渐出现萎缩。
神经源性因素
运动神经元病： 这是一种慢性进行性神经退行性疾病，发病机制尚不完全明确，但会选择性地累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及大脑运动皮质锥体细胞，导致肌肉逐渐无力、萎缩。一般多见于40 - 60岁的中老年人。脊髓损伤： 当脊柱受到外伤等情况导致脊髓损伤时，损伤平面以下的神经传导受到阻碍，所支配的相应部位肌肉会因为得不到神经的正常支配而发生萎缩，比如交通事故导致的脊柱骨折合并脊髓损伤，就可能引发损伤平面以下肢体的肌肉萎缩。
肌源性因素
遗传性肌病： 有些肌肉萎缩是遗传因素导致的，像杜氏肌营养不良症，这是一种X连锁隐性遗传疾病，多见于男性儿童，由于基因缺陷使得肌肉细胞结构和功能异常，逐渐出现进行性的肌肉无力和萎缩，通常在3 - 5岁左右开始发病，病情会逐渐加重。炎性肌病： 例如多发性肌炎，是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误地攻击肌肉组织，导致肌肉炎症、变性，进而引起肌肉无力和萎缩。患者可能会出现肌肉疼痛、乏力，逐渐影响肢体活动等表现。
废用性因素
长期制动： 当肢体因为骨折等原因需要长时间固定，或者因病卧床休息时，肌肉长期得不到有效的运动刺激，就会发生废用性萎缩。一般来说，制动1 - 2周后，肌肉力量和体积就会开始下降，长期制动的情况下肌肉萎缩会更加明显。比如骨折后上肢长时间用石膏固定，不活动的那只手臂的肌肉就会逐渐萎缩。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肌肉也会慢慢萎缩。尤其是一些老年人，随着年龄增长活动量减少，如果又不注意锻炼，肌肉质量和力量都会下降，每年肌肉量可能会以1% - 2%的速度减少，长期下来就会出现明显的肌肉萎缩表现。