新生儿缺氧缺血性脑病主要是围生期窒息导致的，约15%的足月儿和80%的早产儿会发生该病。
围生期因素
胎盘功能异常：像胎盘早剥、前置胎盘等情况，会让胎盘无法正常给胎儿供应氧气和营养，从而引发胎儿缺氧。比如胎盘早剥发生率约为1‰~2‰，这种胎盘结构或功能的异常就可能导致新生儿缺氧缺血性脑病。脐带因素：脐带脱垂、脐带绕颈过紧等脐带问题，会阻断胎儿的血液循环，使胎儿得不到氧气，进而引发脑病。
胎儿因素
胎儿本身的疾病：一些胎儿自身的先天性疾病会增加患病风险，比如胎儿患有严重的心血管畸形，会影响血液循环，导致氧气供应不足。胎儿宫内生长受限：这类胎儿对缺氧的耐受能力更差，在围生期更容易发生缺氧缺血性脑病。
分娩过程因素
难产：产程过长等难产情况，会使胎儿在产道内受到压迫时间过长，导致缺氧。例如产程超过24小时的难产，新生儿发生缺氧缺血性脑病的几率会明显升高。手术产：剖宫产过程中如果出现意外情况，或者产钳助产操作不当，都可能导致胎儿缺氧，引发脑病。
其他因素
母亲因素：母亲在孕期有妊娠高血压综合征、糖尿病等疾病，会影响胎盘的功能和胎儿的状况，增加新生儿缺氧缺血性脑病的发生几率。比如患有妊娠高血压综合征的孕妇，其胎儿发生该病的风险比正常孕妇高很多。出生后呼吸障碍：新生儿出生后如果出现呼吸窘迫综合征等呼吸方面的问题，也会导致缺氧，进而引发缺氧缺血性脑病。