灰指甲主要是由皮肤癣菌感染引起的，约95%的灰指甲是由皮肤癣菌导致。皮肤癣菌可以通过直接接触感染者、共用毛巾、拖鞋等物品而传播。
皮肤癣菌感染是主因
皮肤癣菌中的红色毛癣菌、须癣毛癣菌等是引发灰指甲的常见病菌。这些真菌喜欢在温暖潮湿的环境中生存，当足部多汗、长期穿不透气的鞋子时，就为皮肤癣菌的滋生提供了有利条件，从而增加感染灰指甲的风险。比如，有研究发现，长期处于高温高湿环境工作的人群，灰指甲的发病率比一般人要高一些。
自身其他癣病传染
如果自身患有手足癣、体癣、股癣等其他部位的癣病，没有及时治疗，癣病部位的真菌就可能蔓延到指甲，引起灰指甲。像患有手足癣的人，真菌容易从手部或脚部的皮肤蔓延至指甲周围，进而侵入指甲板，导致指甲出现变色、增厚、变形等灰指甲的典型症状。
免疫力低下易感染
当人体免疫力较低时，比如患有糖尿病、艾滋病等疾病，或者长期使用免疫抑制剂的人群，身体抵御真菌的能力下降，就更容易受到皮肤癣菌的侵袭而患上灰指甲。例如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，机体的免疫功能受到影响，指甲受到皮肤癣菌感染后，病情往往更容易加重，而且恢复也相对困难。
指甲外伤是诱因之一
指甲受到外伤，比如被重物砸到、剧烈碰撞等，会使指甲的完整性遭到破坏，这时候皮肤癣菌就更容易侵入指甲内部引发感染。尤其是经常从事需要频繁使用手部且容易导致指甲受伤工作的人，像建筑工人、机械工人等，他们的指甲受伤几率较高，也就相应地增加了患上灰指甲的可能性。