脾大的成因较多。比如感染性因素，像病毒感染中，传染性单核细胞增多症患者可能会出现脾大，这是因为病毒侵袭机体后引发免疫反应导致脾脏相应变化；细菌感染里，伤寒、败血症等也可能引起脾大，细菌在体内繁殖扩散，影响脾脏正常功能进而使其增大。
感染性因素相关
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染慢性化后，也有一定概率出现脾大情况，这是由于病毒持续刺激机体免疫系统，导致脾脏免疫反应活跃，逐渐增大。细菌感染： 布鲁氏菌感染人体后，也可能造成脾大，细菌在脾脏内繁殖，引发炎症反应，使得脾脏体积增大。
血液系统疾病相关
白血病： 急慢性白血病患者常伴有脾大，以慢性粒细胞白血病为例，脾脏肿大较为常见，白血病细胞在骨髓内异常增殖，进而浸润到脾脏等器官，导致脾脏体积增大。恶性淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能出现脾大，肿瘤细胞侵犯脾脏组织，促使脾脏发生病理性增生，从而引起脾大。
结缔组织病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，当累及脾脏时，会出现脾大现象，自身抗体攻击自身组织，包括脾脏，引发脾脏炎症性改变和体积增大。皮肌炎： 少数皮肌炎患者也可能伴有脾大情况，具体机制与自身免疫紊乱导致脾脏异常有关。