脾大的成因有多种。比如感染性因素，病毒感染是常见的，像传染性单核细胞增多症，这种病毒感染可能会导致脾脏肿大，病程一般可能持续2 - 4周左右；细菌感染里，伤寒杆菌感染也能引起脾大，患者会有持续发热等表现。
感染性因素相关
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染也可能引发脾大，乙肝病毒持续在体内复制，会影响肝脏功能，进而波及脾脏，导致脾脏增大。细菌感染： 败血症也会造成脾大，细菌在血液中大量繁殖，随血液循环到达脾脏，引发脾脏的免疫反应性增大。
血液系统疾病导致
白血病： 白血病患者体内异常的白细胞大量增殖，会浸润脾脏等器官，使得脾脏肿大。例如慢性粒细胞白血病，脾脏肿大较为常见，有时可肿大至脐水平甚至更低。恶性淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能出现脾大情况，淋巴瘤细胞侵犯脾脏，导致脾脏体积增大。
淤血性因素引起
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，会导致门静脉高压，门静脉血流受阻，脾脏血液回流受阻，长期淤血就会使脾脏肿大。在肝硬化患者中，约有70% - 80%会出现脾大的情况。心功能不全： 某些严重的心脏疾病导致心功能不全时，比如慢性充血性心力衰竭，会引起脾脏淤血，进而造成脾大。
其他因素所致
结缔组织病： 系统性红斑狼疮等结缔组织病也可能伴有脾大，自身免疫反应累及脾脏，导致脾脏组织增生而肿大。脾脏肿瘤： 脾脏本身的肿瘤比较少见，但也可能引起脾大，比如脾脏的良性肿瘤或恶性肿瘤，会使脾脏体积异常增大。