脾大可能由多种原因引起。比如感染性因素，像病毒感染，如传染性单核细胞增多症，这是一种由EB病毒引起的急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病，可导致脾大；细菌感染中，伤寒、败血症等也可能引发脾大。
血液系统疾病相关
溶血性贫血： 这是由于红细胞破坏速率增加，超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血。遗传性球形红细胞增多症是一种常染色体显性遗传性疾病，患者红细胞膜缺陷，容易破裂，导致溶血性贫血进而可能引起脾大；自身免疫性溶血性贫血，机体免疫功能紊乱产生自身抗体攻击自身红细胞，也会伴随脾大情况。白血病： 急性白血病和慢性白血病都可能出现脾大。例如慢性粒细胞白血病，患者骨髓中粒细胞大量增殖，脾脏会因为髓外造血等原因逐渐肿大，外周血中可出现幼稚粒细胞等异常情况。
肝脏疾病相关
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，如乙肝肝硬化、丙肝肝硬化等，在肝硬化失代偿期，门静脉高压是重要机制，门静脉高压会导致脾脏淤血，长期淤血就会使脾大。一般肝硬化发展到一定阶段，通过超声等检查可发现脾大情况。门静脉高压症： 除了肝硬化引起的门静脉高压，其他如门静脉血栓形成等也可导致门静脉高压，进而引起脾大。门静脉血栓形成可能是在某些基础疾病下发生，比如腹腔感染等情况可能诱发门静脉血栓，导致脾脏血液回流受阻而肿大。
其他原因
结缔组织病： 像系统性红斑狼疮，这是一种自身免疫性结缔组织病，患者体内产生多种自身抗体，累及多个系统，包括血液系统等，可出现脾大情况；皮肌炎等结缔组织病也可能伴随脾大表现。脾脏本身疾病： 罕见的脾脏肿瘤等也可能导致脾大，但相对来说比较少见。不过一旦发生，也会引起脾脏体积异常增大。