大三阳是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的。乙型肝炎病毒主要通过血液、母婴和性接触传播。例如，母婴传播中，乙肝病毒阳性的母亲在分娩过程中或产后可能将病毒传给婴儿；血液传播常见于输入被乙肝病毒污染的血液或血制品，使用未经严格消毒的注射器、侵入性医疗操作等；性接触传播则是与乙肝病毒阳性者发生无防护的性行为时可能感染。
病毒传播途径方面
血液传播： 当人体的皮肤或黏膜有破损时，接触到含有乙肝病毒的血液就可能被感染。比如，使用被乙肝病毒污染且未消毒的注射器、针灸针、拔牙器械等侵入性医疗器具时，就有感染风险。另外，和乙肝病毒阳性者共用剃须刀、牙刷等可能导致皮肤黏膜破损的物品，也可能通过血液传播感染乙肝病毒。母婴传播： 乙肝病毒阳性的母亲在怀孕、分娩和哺乳过程中都可能将病毒传给婴儿。在宫内感染的情况相对较少，主要是在分娩时，婴儿接触到母亲的血液、羊水和阴道分泌物而感染；产后通过母乳喂养，也有一定概率将病毒传给婴儿。据统计，乙肝病毒阳性母亲所生的婴儿，若不进行母婴阻断，约有40% - 60%会感染乙肝病毒。性传播： 与乙肝病毒阳性者发生无防护的性行为时，乙肝病毒可通过性接触传播。因为在精液或阴道分泌物中含有乙肝病毒，当黏膜有破损时，病毒就容易侵入人体导致感染。在多个性伴侣的人群中，乙肝的感染风险会明显增加。
人体免疫状态影响
免疫力低下人群： 当人体免疫系统功能较弱时，更容易感染乙肝病毒且不易清除病毒。例如，长期患有慢性疾病（如糖尿病、艾滋病等）的人群，本身免疫力受到影响，感染乙肝病毒后发展为大三阳的概率相对较高。另外，长期酗酒的人，酒精会损害肝脏，影响肝脏的正常功能和免疫力，也更容易感染乙肝病毒并转变为大三阳。儿童时期感染： 婴幼儿时期感染乙肝病毒，由于免疫系统尚未发育完善，机体难以有效清除病毒，从而更容易成为慢性乙肝病毒携带者，进而发展为大三阳。据研究，新生儿时期感染乙肝病毒，约90%会发展为慢性感染；而5岁以后感染乙肝病毒，只有5% - 10%会发展为慢性感染。
其他相关因素
医疗操作不规范： 一些不正规的医疗美容、纹身、穿耳洞等操作，如果使用的器械没有经过严格的消毒，也可能导致乙肝病毒传播。比如，在非正规机构进行纹身，使用的纹身器械可能被乙肝病毒污染，从而使接受纹身的人感染乙肝病毒，进而发展为大三阳。输血及血制品使用： 在过去医疗条件不完善时，曾有因输入被乙肝病毒污染的血液或血制品而感染乙肝的情况。虽然现在对血液和血制品的筛查非常严格，但仍不能完全排除极个别漏检的情况。不过目前这种因输血感染乙肝的概率已经极低，因为现在血液筛查会检测乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝核心抗体等多项指标来确保血液安全。