母乳性黄疸的原因主要与母乳中的某些成分有关。一般认为，母乳中的β-葡萄糖醛酸苷酶含量较高，这种酶会使肠道内的结合胆红素又重新被分解，导致肠道对胆红素的重吸收增加，从而使血清中的胆红素水平升高，引发母乳性黄疸。据研究，约有1%左右的母乳喂养婴儿会发生母乳性黄疸。
母乳中特殊成分影响
β-葡萄糖醛酸苷酶作用：母乳中的β-葡萄糖醛酸苷酶能使肠道内结合胆红素水解，变成未结合胆红素。正常情况下，肠道内的结合胆红素会随粪便排出体外，但该酶增多后，未结合胆红素又被肠道重吸收进入血液，使得血液中胆红素水平上升，引发黄疸。含量差异因素：不同母乳中β-葡萄糖醛酸苷酶的含量有差异，有的母乳中此酶含量相对较高，就更易导致母乳性黄疸的发生。
婴儿肠道功能特点
肠道菌群未完善：新生儿肠道菌群还未完全建立，其对胆红素的代谢能力相对较弱。在出生后的前几周，肠道菌群处于逐步建立过程中，对于胆红素的处理能力有限，当母乳中的相关成分作用时，就更容易出现胆红素代谢异常，引发母乳性黄疸。肠肝循环特点：新生儿的肠肝循环相对成人更活跃，肠道内的胆红素容易通过肠肝循环重新被吸收进入血液。而婴儿本身代谢胆红素的能力相对不足，这就使得胆红素在体内积聚，导致母乳性黄疸的发生。
个体差异因素
婴儿体质不同：有些婴儿自身的胆红素代谢系统存在一定的个体差异，对胆红素的摄取、结合和排泄能力相对较弱。即使母乳中的相关成分作用程度相同，这类婴儿也更容易出现胆红素水平升高，引发母乳性黄疸。遗传相关因素：虽然目前具体的遗传机制还不十分明确，但有研究提示可能存在一定的遗传易感性。部分婴儿可能由于遗传因素，使得其在面对母乳中相关成分时，更易发生母乳性黄疸。