母乳性黄疸出现的原因主要与母乳中的某些成分有关。一般认为，母乳中的β-葡萄糖醛酸苷酶含量较高，这种酶能使肠道内的结合胆红素水解为未结合胆红素，而肠道对未结合胆红素的重吸收增加，从而导致血液中未结合胆红素水平升高，引发黄疸。通常在母乳喂养的新生儿中较为常见，约有1%左右的母乳喂养婴儿会出现母乳性黄疸。
与母乳成分相关的因素
β-葡萄糖醛酸苷酶作用：母乳中的β-葡萄糖醛酸苷酶会使肠道内的结合胆红素又转化为未结合胆红素，使得肠道对未结合胆红素的重吸收增多。据研究发现，母乳喂养的婴儿肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性比配方奶喂养婴儿高很多，这就增加了母乳性黄疸发生的风险。脂肪酶影响：母乳中的脂肪酶可能也有一定作用，它会影响胆红素的代谢过程，不过目前研究重点还是在β-葡萄糖醛酸苷酶上，但脂肪酶也被认为是可能参与母乳性黄疸发生的相关成分之一。
新生儿自身代谢特点因素
胆红素肠肝循环特点：新生儿出生后，肠道菌群尚未完全建立，肠肝循环相对活跃。正常情况下，结合胆红素在肠道内被细菌分解为尿胆原等，大部分排出体外，小部分被重吸收。但在母乳性黄疸患儿中，由于β-葡萄糖醛酸苷酶的作用，使肠道内未结合胆红素生成增多，重吸收进入血液的量增加，导致血液中胆红素水平升高。一般出生后1 - 2周内的新生儿这种肠肝循环的特点更易促使母乳性黄疸出现。肝脏代谢功能不成熟：新生儿肝脏的葡萄糖醛酸转移酶活性较低，对胆红素的结合能力不足，这也使得未结合胆红素不能及时被转化为结合胆红素排出体外，从而容易在体内积聚，再加上母乳因素的影响，就更容易发生母乳性黄疸。新生儿出生后前几天肝脏代谢胆红素的能力还不完善，随着日龄增加会逐渐改善，但在早期母乳性黄疸的发生中起到了一定作用。
母乳喂养方式因素
母乳喂养频率：如果母乳喂养频率较低，比如喂养次数过少，会导致新生儿摄入的母乳量不足，从而使得胎便排出延迟。胎便中含有较多的胆红素，胎便排出延迟会使胆红素通过肠肝循环重吸收进入血液的量增多，增加母乳性黄疸发生的几率。一般建议新生儿每天母乳喂养次数应在8 - 12次左右，如果少于这个次数就可能增加母乳性黄疸风险。母乳喂养量不足：新生儿摄入母乳量不够时，机体产生的热量和排便量减少，也会影响胆红素的排泄。当母乳量不足时，新生儿营养摄入不足，肠蠕动减慢，胆红素排出减少，进而加重母乳性黄疸的程度。例如，每天母乳摄入不足500毫升的新生儿，母乳性黄疸发生的可能性比摄入充足的新生儿要高。