强直性脊椎炎的病因目前尚未完全明确，但研究表明主要与遗传因素、感染因素以及免疫因素等有关。遗传方面，有超过90%的强直性脊椎炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），家族中若有亲属患此病，其他人患病风险比普通人高很多。
遗传因素相关
HLA - B27的作用： HLA - B27是一种遗传标记，携带HLA - B27基因的人患强直性脊椎炎的概率明显高于不携带该基因的人群。据统计，HLA - B27阳性者患强直性脊椎炎的风险比阴性者高数十倍。家族遗传倾向： 如果一级亲属（父母、兄弟姐妹等）中有强直性脊椎炎患者，那么本人患病的几率会增加。比如父母一方患病，子女患病概率约在10% - 20%左右；若父母双方都患病，子女患病概率会更高。
感染因素影响
肠道感染关联： 某些细菌感染可能与强直性脊椎炎的发病有关，其中肠道肺炎克雷伯菌感染较为常见。研究发现，强直性脊椎炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。这些细菌可能会激发异常的免疫反应，进而影响到脊柱等关节部位。其他感染： 泌尿生殖道感染也可能与强直性脊椎炎有一定关系，比如沙眼衣原体等感染，也可能通过免疫机制引发脊柱关节的炎症反应。
免疫因素作用
免疫系统异常： 强直性脊椎炎是一种自身免疫性疾病，免疫系统会错误地攻击自身的组织。在患者体内，免疫系统会产生一些异常的细胞因子等物质，这些物质会导致脊柱关节及其周围组织发生炎症反应，长期炎症刺激会逐渐引起脊柱韧带钙化、强直等病理改变。免疫调节失衡： 正常的免疫调节机制被打破，使得免疫细胞的功能出现紊乱，不能正常识别和清除自身的异常组织，从而持续对脊柱关节造成损害，引发强直性脊椎炎的一系列症状，如腰背部疼痛、僵硬等。