强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，一般认为与遗传、感染和免疫等多因素有关。遗传因素方面，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）密切相关，HLA - B27阳性者中患强直性脊柱炎的概率比阴性者高10~20倍。
遗传因素相关
HLA - B27的作用： HLA - B27是一种遗传标记，携带HLA - B27基因的人，体内免疫系统可能会出现异常反应，使得机体更容易受到外界因素影响而引发强直性脊柱炎。研究发现，有强直性脊柱炎家族史的人群，其发病风险比普通人群明显增高。
感染因素影响
肠道感染关联： 一些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时，可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而诱发强直性脊柱炎。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的某些病原体感染也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。例如衣原体等病原体感染后，可能通过免疫反应引发脊柱关节的炎症反应。
免疫因素作用
免疫系统异常： 人体的免疫系统在正常情况下会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱。免疫系统中的一些细胞因子等会异常活跃，导致脊柱关节部位出现慢性炎症。这些炎症长期积累，会逐渐破坏脊柱关节的正常结构，引起脊柱的疼痛、僵硬等症状，并且随着病情进展，可能导致脊柱畸形等严重后果。