强直性脊椎炎的发病原因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫因素等有关。遗传方面，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）密切相关，HLA - B27阳性者患强直性脊椎炎的风险比阴性者高很多倍；感染因素方面，某些肠道细菌感染可能会触发自身免疫反应，从而引发强直性脊椎炎，比如肺炎克雷伯杆菌等细菌感染可能与该病的发生有一定关联；免疫因素上，自身免疫系统出现异常，错误地攻击自身组织，也会参与强直性脊椎炎的发病过程。
遗传因素主导
遗传基因关联： 强直性脊椎炎具有明显的家族遗传倾向，大量研究发现，HLA - B27基因在强直性脊椎炎的遗传中起着关键作用。如果家族中有亲属患有强直性脊椎炎，那么家族成员携带HLA - B27基因的概率会显著增加，据统计，HLA - B27阳性家族成员患强直性脊椎炎的风险比普通人群高20 - 30倍左右。遗传传递特点： 这种遗传不是简单的显性或隐性遗传模式，而是多基因参与的复杂遗传过程。父母一方携带相关遗传基因，就有可能将致病风险传递给子女，但具体传递给子女的概率并不是固定的数值，而是存在一定的不确定性。
感染因素影响
肠道细菌感染关联： 肠道内的一些细菌，像肺炎克雷伯杆菌等，可能会引发身体的免疫反应。当人体感染这类细菌后，身体的免疫系统可能会误将自身的脊椎等组织当成外来入侵的病原体进行攻击，从而导致强直性脊椎炎的发生。有研究表明，约半数以上的强直性脊椎炎患者在发病前有肠道感染的病史。感染触发免疫异常： 细菌感染后，会激活身体的免疫细胞，促使炎症因子释放，长期的炎症刺激就会逐步损伤脊椎部位的关节和韧带等组织，使得脊椎的正常结构和功能受到破坏，进而引发强直性脊椎炎的一系列症状。
免疫因素作用
自身免疫紊乱表现： 正常情况下，人体的免疫系统能够精准识别自身和外来异物。但在强直性脊椎炎患者体内，免疫系统出现紊乱，自身抗体产生异常。例如，一些自身抗体可能会错误地针对脊椎关节的组织成分进行攻击，导致关节出现炎症反应。这种免疫紊乱会持续破坏脊椎关节的软骨、滑膜等结构，使得脊椎逐渐变得僵硬、活动受限。免疫炎症持续损伤： 免疫系统持续的异常炎症反应会引起脊椎关节周围的组织充血、水肿，随着病情的进展，还会导致关节周围的韧带、肌腱等发生钙化、骨化，最终使得脊椎失去正常的灵活性，出现强直性脊椎炎特有的脊柱强直等表现。