原发性血小板减少性紫癜的病因目前尚未完全明确，一般认为可能与自身免疫、感染等因素有关。约60% - 70%的成人原发性血小板减少性紫癜患者在发病前2 - 3周有上呼吸道感染史，尤其是病毒感染，如风疹、麻疹、水痘等病毒感染后，可能会引发机体的免疫反应，导致血小板被破坏过多。
自身免疫因素：
自身抗体产生： 人体免疫系统出现异常时，会产生针对自身血小板的抗体。这些抗体与血小板结合后，会被单核 - 巨噬细胞系统识别并破坏，导致血小板数量减少。例如，体内的B淋巴细胞受到刺激后，产生了针对血小板膜糖蛋白的自身抗体，如抗GPⅡb/Ⅲa抗体、抗GPⅠb抗体等，这些抗体与血小板结合后，使得血小板在脾脏等器官被吞噬细胞清除。免疫调节紊乱： 机体的免疫调节机制失衡也是重要因素。T淋巴细胞亚群的失衡可能参与其中，辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）的比例失调，会影响B细胞产生抗体的过程。正常情况下，Th和Ts处于平衡状态，共同调节体液免疫和细胞免疫。当这种平衡被打破，Th细胞过度活化，就会促使B细胞大量产生自身抗体，攻击血小板。
感染因素：
病毒感染关联： 如上呼吸道感染，特别是病毒感染后容易引发原发性血小板减少性紫癜。研究发现，在病毒感染后1 - 3周左右，可能会出现血小板减少的情况。例如，风疹病毒感染后，机体的免疫反应被激活，产生的免疫物质不仅针对病毒，还可能误伤到自身的血小板。另外，EB病毒感染也与原发性血小板减少性紫癜有一定关联，EB病毒感染人体后，会改变机体的免疫状态，导致血小板的破坏增加。细菌感染影响： 某些细菌感染也可能诱发原发性血小板减少性紫癜。虽然相对病毒感染来说，细菌感染引发的比例稍低，但也有报道称，肺炎链球菌等细菌感染后，机体的免疫反应可能会波及血小板，导致血小板数量下降。细菌感染后，细菌的抗原成分可能与血小板膜抗原存在交叉反应，使得机体产生的抗体同时攻击细菌和血小板，从而引起血小板减少。
遗传因素：
家族聚集性： 部分原发性血小板减少性紫癜患者存在家族聚集现象，提示遗传因素可能在发病中起到一定作用。虽然具体的遗传机制还不十分清楚，但研究发现某些基因的多态性与原发性血小板减少性紫癜的易感性相关。例如，一些与免疫调节相关的基因，如人类白细胞抗原（HLA）基因等，其基因多态性可能影响个体对疾病的易感性。如果家族中有原发性血小板减少性紫癜患者，其他家族成员患该病的风险可能会相对增加，但这并不是绝对的，因为环境因素等也会起到重要作用。基因变异作用： 目前已经发现一些基因变异可能与原发性血小板减少性紫癜的发病有关。例如，与血小板生成、破坏相关的基因发生变异时，可能会导致血小板的生成减少或破坏增加。不过，这些基因变异在人群中的发生率相对较低，而且基因变异只是增加了发病的 susceptibility（易感性），并不一定会导致疾病的发生，还需要结合环境等因素共同作用。