干燥综合征的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，有研究显示约10%的干燥综合征患者有家族遗传倾向。
遗传因素方面
人类白细胞抗原基因： 人类白细胞抗原（HLA）基因与干燥综合征的发病密切相关。例如，HLA - DR3、HLA - DR4等基因位点与干燥综合征的易感性增加有关。携带这些基因的人群相对更容易患上干燥综合征，但并不是说携带就一定会发病，只是患病风险有所升高。
免疫因素方面
自身免疫反应异常： 人体的免疫系统会错误地攻击自身的外分泌腺体，尤其是唾液腺和泪腺。正常情况下，免疫系统能够识别和抵御外来的病原体等异物，但在干燥综合征患者体内，免疫系统出现紊乱，产生了多种自身抗体，比如抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体攻击唾液腺和泪腺的细胞，导致腺体分泌功能受损，从而出现口干、眼干等干燥综合征的典型症状。T细胞和B细胞异常： T细胞和B细胞在免疫反应中发挥重要作用。在干燥综合征患者体内，T细胞的功能失调，不能正常调节B细胞的活性。B细胞则会过度活化，产生大量的自身抗体，进一步加重了自身免疫反应对腺体的损伤。
病毒感染因素方面
病毒感染可能诱发： 某些病毒感染可能是诱发干燥综合征的因素之一。例如，EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究发现，部分干燥综合征患者在发病前有过EB病毒感染的经历，病毒感染可能会激活人体的免疫反应，打破免疫系统的平衡，从而引发干燥综合征相关的自身免疫过程。不过，病毒感染只是一个可能的诱发因素，并不是所有感染病毒的人都会患上干燥综合征。