干燥综合征的发生与多种因素相关，其中遗传因素起到一定作用，若家族中有患干燥综合征的亲属，个体患病风险可能增加；自身免疫异常也是重要原因，免疫系统错误攻击自身腺体等组织；病毒感染，如EB病毒、丙型肝炎病毒等感染可能触发免疫系统异常，从而引发干燥综合征。
遗传因素影响
遗传易感性在干燥综合征发病中存在，某些特定基因位点的携带可能使个体更易受内外因素影响而患上该病，不同种族人群的遗传背景差异也可能导致发病情况有所不同，比如某些基因标记在特定种族中与干燥综合征的关联更显著。
自身免疫异常机制
人体自身免疫系统出现紊乱时，会产生多种自身抗体，如抗核抗体等，这些自身抗体攻击唾液腺、泪腺等外分泌腺体，导致腺体功能受损，出现干燥症状，像唾液腺受损会使唾液分泌减少，引发口干；泪腺受损则导致泪液分泌不足，出现眼干等表现。
病毒感染的触发作用
一些病毒感染可作为诱因，例如EB病毒感染后，可能改变人体细胞的抗原性，激活免疫系统，引发自身免疫反应，进而损伤外分泌腺体；丙型肝炎病毒感染也可能通过类似机制，促使免疫系统异常活化，最终导致干燥综合征的发生，病毒持续存在或反复感染可能持续刺激免疫系统，加重病情发展。