硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与遗传、免疫异常和环境因素等有关。遗传因素方面，约10%的硬皮病患者有家族史，表明遗传易感性在发病中起一定作用；免疫异常是重要因素，人体免疫系统失调，产生多种自身抗体攻击自身组织，导致皮肤和内脏器官的纤维组织增生；环境因素中，某些化学物质、病毒感染等可能触发疾病，比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂等化学物质的人群，患硬皮病风险可能增加。
遗传因素相关
遗传易感性在硬皮病发病中占一定比例，有研究显示约10%的硬皮病患者存在家族聚集现象，即家族中有亲属患硬皮病，其他成员发病风险相对增高。这是因为基因层面的某些突变或遗传标记可能使个体更容易受到后续环境等因素影响而发病，但具体的遗传模式还在进一步研究中，目前已发现一些基因位点与硬皮病发病相关联。
免疫异常方面
人体免疫系统本应保护身体抵御外来病原体等，但在硬皮病患者体内，免疫系统出现异常。例如，会产生多种自身抗体，像抗核抗体等。这些自身抗体错误地攻击自身的皮肤、血管和内脏器官的结缔组织，导致这些组织发生炎症反应，进而引起纤维组织过度增生，使得皮肤变硬、增厚，内脏器官也可能受到累及，出现功能障碍。
环境因素影响
一些环境因素可能诱发硬皮病。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等化学物质，这些化学物质可能通过干扰人体正常的生理过程，刺激免疫系统，从而增加患硬皮病的几率。另外，某些病毒感染也可能是诱因之一，虽然具体是哪些病毒以及如何通过感染引发硬皮病的机制还不完全清楚，但有研究提示病毒感染可能打破人体免疫系统的平衡，启动自身免疫反应，最终导致硬皮病的发生。例如，某些疱疹病毒感染后，可能引发类似的免疫异常反应，进而促使硬皮病的发展。