硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，有研究显示约15%的硬皮病患者有家族史。
遗传因素相关
基因易感性： 某些特定基因的突变或变异可能增加患硬皮病的风险。例如，一些与免疫系统调节相关的基因发生改变时，机体的免疫平衡可能被打破，从而容易引发硬皮病。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患有硬皮病，那么其他家庭成员患硬皮病的概率比普通人群要高一些，但这并不是绝对会发病，只是相对风险有所增加。
免疫系统异常
自身抗体产生： 患者体内会产生多种自身抗体，比如抗核抗体等。这些自身抗体错误地攻击自身组织，导致结缔组织发生炎症和纤维化，进而影响皮肤和内脏器官。例如，抗着丝点抗体在局限性硬皮病患者中相对常见。免疫细胞失调： T淋巴细胞等免疫细胞的功能出现紊乱，它们在硬皮病的发病过程中起到重要作用。异常的免疫细胞会释放一些细胞因子，促进成纤维细胞的活化，导致胶原蛋白等细胞外基质过度沉积，引起皮肤和器官的硬化。
环境因素影响
化学物质接触： 长期接触一些化学物质可能会诱发硬皮病。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等化学物质的人群，患硬皮病的风险可能会升高。有研究表明，在某些职业环境中，如塑料制造业、油漆喷涂行业等，工人接触相关化学物质后，硬皮病的发生率相对较高。病毒感染： 某些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。虽然目前还没有确凿证据表明特定病毒直接导致硬皮病，但一些病毒感染可能会触发机体的免疫反应，从而诱发或加重硬皮病的病情。例如，有研究发现部分硬皮病患者在发病前有过某些病毒感染的经历。