硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，据统计，约15%的硬皮病患者有家族史，存在某些基因变异可能增加发病风险。
遗传因素相关
基因易感性： 有研究表明，一些特定的基因位点与硬皮病的发病相关。比如某些人类白细胞抗原（HLA）基因的变异，会使个体更容易患上硬皮病。携带这些特定HLA基因的人群，相较于没有携带的人群，发病几率会有所升高。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有硬皮病，那么其他家族成员患病的可能性比普通人群要高一些。虽然具体的遗传模式还不完全清晰，但家族中存在一定的遗传倾向是比较明确的。
自身免疫异常方面
免疫系统紊乱： 硬皮病患者的免疫系统会出现异常，自身的免疫系统会错误地攻击自身的组织和器官。例如，机体的免疫细胞会产生一些自身抗体，这些抗体能够攻击皮肤和内脏器官的结缔组织，导致结缔组织过度增生和纤维化，进而引发硬皮病相关的症状，像皮肤变硬、内脏器官功能受损等。自身抗体产生： 临床上发现硬皮病患者体内会产生多种自身抗体，如抗核抗体等。这些自身抗体的存在会破坏自身的正常生理结构和功能，参与到硬皮病的病理过程中。
环境因素影响
化学物质接触： 长期接触一些化学物质可能会增加患硬皮病的风险。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等化学物质的人群，患病几率可能会比一般人高。这些化学物质可能会刺激人体的免疫系统，导致免疫功能失调，从而诱发硬皮病。病毒感染： 某些病毒感染也被认为可能与硬皮病的发病有关。虽然具体是哪些病毒以及具体的作用机制还在研究中，但有证据显示，病毒感染可能会触发人体的免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生，其中就包括硬皮病。例如，某些病毒感染后，可能会改变人体的抗原特性，使得免疫系统误将自身组织当作外来病原体进行攻击。