硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素可能起到一定作用，有研究显示约10%的硬皮病患者有家族史。
遗传因素方面
基因易感性： 某些特定基因的变异会增加患硬皮病的风险。比如研究发现人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因位点与硬皮病的发病相关。有家族成员患硬皮病的人群，其自身携带相关易感基因的概率相对较高，但并不是说携带就一定会发病，只是发病风险有所增加。
免疫异常方面
自身免疫反应： 人体的免疫系统会错误地攻击自身组织。在硬皮病患者体内，免疫系统会产生多种自身抗体，例如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等。这些自身抗体参与了对皮肤和内脏器官结缔组织的损伤过程。免疫系统的紊乱导致成纤维细胞过度活化，合成过多的胶原等细胞外基质成分，进而引起皮肤和内脏器官的纤维化。
环境因素方面
化学物质接触： 长期接触一些化学物质可能诱发硬皮病。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、博莱霉素等化学物质的人群，患硬皮病的几率可能会升高。有研究表明，在职业环境中频繁接触这些化学物质的工人，比一般人群更容易出现硬皮病相关的皮肤和内脏改变。感染因素： 某些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。虽然还没有确凿证据表明是哪一种特定病毒直接导致硬皮病，但一些病毒感染可能会触发人体的免疫异常反应，从而诱发硬皮病。例如，有研究发现某些逆转录病毒感染可能与硬皮病的发病存在一定关联，但具体机制还在进一步探索中。