心脏预激综合征主要是心脏先天性发育异常导致的。正常心脏传导有特定路径，而预激综合征患者心脏存在异常的房室传导旁路，使得心脏电活动传导途径发生改变。据统计，预激综合征多在儿童期或青少年期被发现，但也有部分人成年后才出现相关症状。
先天性心脏结构异常导致
胚胎发育时期因素： 在胎儿胚胎发育的早期阶段，心脏的传导系统发育出现异常，就可能形成预激综合征相关的旁路。比如在胚胎心脏发育的第3 - 8周时，如果受到某些内在或外在因素干扰，就可能导致房室之间出现额外的传导通道。遗传因素影响： 部分预激综合征具有遗传倾向。如果家族中有直系亲属患有预激综合征，那么其后代患预激综合征的概率会比普通人群有所增加。不过遗传并不是绝对发病的因素，只是增加了患病的风险。
心脏疾病相关诱发
心肌病影响： 某些心肌病患者，由于心肌组织的结构和功能发生改变，可能会促使预激综合征的发生。例如扩张型心肌病患者，心肌细胞的排列和功能异常，容易引发异常的电传导旁路形成。心肌梗死相关： 在心肌梗死发生后，心肌组织出现坏死、修复等变化过程中，也可能导致心脏传导系统的异常，从而出现预激综合征。不过这种情况相对较少见，但心肌梗死是可能诱发预激综合征的心脏疾病之一。
其他少见因素
电解质紊乱： 严重的电解质紊乱，如低钾血症等，可能会影响心脏的电生理活动，在一定程度上可能诱发预激综合征相关的心律失常等表现。但一般单纯的电解质紊乱引起预激综合征的情况比较罕见，往往是在本身有预激综合征基础上，电解质紊乱加重了相关症状。药物作用： 某些特殊药物在使用过程中，可能会影响心脏的传导功能，虽然这种情况不多见，但也有个别报道显示某些药物可能诱发预激综合征相关的异常电传导。不过药物导致的情况通常是在特定个体且药物使用达到一定条件下才会发生。