干燥综合征的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、免疫、感染等多种因素有关。研究发现，遗传因素在其中起到一定作用，比如某些基因的突变可能增加患病风险，有相关数据显示，约10%的干燥综合征患者有家族遗传倾向。
遗传因素方面
基因关联： 人类白细胞抗原（HLA）基因与干燥综合征的发病密切相关。其中HLA - DR3、HLA - DR4等基因亚型在干燥综合征患者中的携带频率明显高于正常人群。例如，有家族中有多人患干燥综合征的情况，其亲属患干燥综合征的概率相对普通人群会有所升高。
免疫因素方面
自身免疫反应： 人体的免疫系统出现异常时，会错误地攻击自身的外分泌腺体，尤其是唾液腺和泪腺。免疫系统中的T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞功能失调，导致自身抗体的产生。比如抗SSA抗体、抗SSB抗体等自身抗体在干燥综合征患者血清中的阳性率较高，这些自身抗体参与了对唾液腺和泪腺等外分泌腺体的损伤过程，使得腺体分泌功能下降，从而出现口干、眼干等干燥综合征的典型症状。免疫细胞失衡： T淋巴细胞亚群的失衡也是重要因素。辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）的平衡被打破，Th1细胞功能亢进，会导致炎症反应的发生，进一步损伤外分泌腺体。
感染因素方面
病毒感染： 某些病毒感染可能触发干燥综合征的发病。例如，EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究表明，EB病毒感染可能会激活B淋巴细胞，使其产生自身抗体，进而引发免疫反应损伤外分泌腺体。丙型肝炎病毒感染也与干燥综合征的发生有一定关联，部分丙型肝炎病毒感染者会出现干燥综合征的临床表现。细菌感染： 一些细菌感染也可能在干燥综合征的发病中起到一定作用，但相对病毒感染而言，其具体机制还不是非常明确。不过，细菌感染可能通过改变局部组织的免疫微环境，参与到自身免疫反应的过程中。