唐氏综合征主要是由染色体异常导致的，具体来说，是人体第21对染色体多了一条，也就是出现了三体现象。据统计，唐氏综合征的发生与母亲怀孕年龄有很大关系，母亲年龄越大，胎儿患唐氏综合征的风险越高，比如35岁以上孕妇生育唐氏综合征患儿的概率明显升高。
母亲因素导致
卵子老化：随着女性年龄增长，卵子在体内存留时间变长，染色体容易发生不分离等异常情况。一般女性35岁后，卵子发生染色体畸变的几率大幅增加，从而增加胎儿患唐氏综合征的风险。孕期接触不良因素：如果孕妇在孕期接触了放射性物质，像医院的放射科检查辐射剂量过高，或者接触了某些化学毒物，例如苯及其衍生物等，都可能影响胎儿染色体，增加患唐氏综合征的可能。
父亲因素导致
精子质量问题：父亲的精子如果发生染色体异常，也可能传递给胎儿。比如父亲的生殖细胞在分裂过程中出现差错，导致精子携带了异常的染色体，那么受精后形成的胚胎就有可能出现21号染色体三体的情况。不过相对母亲因素来说，父亲因素导致唐氏综合征的概率相对低一些，但也是不可忽视的因素。
遗传因素相关
家族遗传倾向：虽然大部分唐氏综合征是由于生殖细胞在减数分裂时的随机差错导致，但如果家族中有过唐氏综合征患儿生育史，那么再次生育唐氏综合征患儿的风险会比普通人群高。这是因为家族中可能存在一些遗传易感性因素，使得染色体发生异常的几率增加。