唐氏综合症主要是由染色体异常造成的，具体来说是人体第21对染色体多了一条，也就是出现了三体现象。正常人体细胞的染色体是23对（46条），而唐氏综合症患者的染色体数目变为47条。
染色体异常的成因
母亲卵细胞异常：
高龄孕妇风险高：母亲年龄是一个重要因素，随着母亲年龄的增加，卵子发生减数分裂时出现不分离的几率会升高。比如，35岁以上的孕妇生出唐氏综合症患儿的风险明显高于年轻孕妇。一般来说，25岁以下孕妇生出唐氏患儿的概率约为1/1500，35 - 39岁时概率上升到1/250左右，40岁以上则高达1/100。卵细胞自身老化：即使母亲年龄不大，卵细胞在体内储存时间过长等因素也可能导致染色体不分离，从而增加胎儿患唐氏综合症的风险。
父亲精子异常：
父亲的精子在形成过程中，如果染色体发生不分离等异常情况，也可能导致受精卵出现21号染色体三体的情况。虽然父亲精子异常导致唐氏综合症的概率相对母亲来说较低，但也是原因之一。
其他相关因素
遗传因素影响：
虽然大部分唐氏综合症是由于偶然的染色体异常导致，但如果家族中有过唐氏综合症患儿的生育史，那么再次生育唐氏综合症患儿的风险会比普通人群有所升高。这是因为家族中可能存在一些遗传背景或潜在的染色体不稳定因素，使得再次出现染色体不分离的几率增加。
环境因素的潜在作用：
一些环境因素如辐射、化学毒物等可能会增加染色体异常的发生风险，但目前并没有确凿的证据表明单一的环境因素就会直接导致唐氏综合症。不过长期暴露在高辐射环境下或接触某些有毒化学物质，可能会对生殖细胞的染色体产生不良影响，从而间接增加胎儿患唐氏综合症的可能性。