脾脏肿大可能由多种原因引起。一般来说，正常脾脏在肋下不能触及，若肋下能摸到脾脏，就可能存在脾脏肿大情况。比如一些感染性疾病就可能导致脾脏肿大，像病毒性肝炎患者中，部分人会出现轻度到中度的脾脏肿大，发生率可能在一定比例范围内；还有疟疾患者，尤其是慢性疟疾患者，脾脏肿大较为常见。
感染性因素导致的脾脏肿大
病毒感染： 像EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症，除了有发热、咽痛、淋巴结肿大等表现外，常常会伴有脾脏肿大，这种情况下通过相关病毒检测可辅助诊断。细菌感染： 伤寒杆菌感染引发的伤寒病，患者可能出现脾脏肿大，还会有持续发热、相对缓脉、全身中毒症状等表现，血常规等检查可发现异常。
血液系统疾病导致的脾脏肿大
白血病： 慢性粒细胞白血病患者，脾脏肿大较为常见，可达到脐水平甚至更低，患者会有乏力、消瘦、低热等表现，血常规中白细胞明显增高，外周血可见各阶段粒细胞。恶性淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能出现脾脏肿大，患者可能有无痛性进行性淋巴结肿大，还可能伴有发热、盗汗、消瘦等全身症状。
淤血性因素导致的脾脏肿大
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，尤其是门脉性肝硬化，当出现门脉高压时，会导致脾脏淤血肿大，同时还可能伴有腹水、食管胃底静脉曲张等表现，通过腹部超声等检查可发现脾脏增大以及肝硬化的相关表现。慢性充血性心力衰竭： 长期的慢性充血性心力衰竭，会使脾脏静脉回流受阻，进而引起脾脏淤血肿大，患者有心力衰竭的相关表现，如呼吸困难、水肿等。
其他因素导致的脾脏肿大
结缔组织病： 系统性红斑狼疮等结缔组织病，也可能出现脾脏肿大，患者除了有脾脏肿大外，还会有面部红斑、关节疼痛、口腔溃疡等多系统受累的表现，自身抗体检测等可辅助诊断。脾脏肿瘤： 脾脏原发性肿瘤较为少见，但也可能导致脾脏肿大，通过影像学检查如CT等可发现脾脏占位性病变。