直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有90% - 95%的直肠癌是由腺瘤性息肉演变而来，此外还与遗传因素、生活方式等密切相关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁左右患直肠癌的概率明显高于普通人群。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生有关，如APC基因、KRAS基因等。APC基因的突变会导致肠上皮细胞过度增殖，增加形成腺瘤进而发展为直肠癌的可能性；KRAS基因的突变则与肿瘤的侵袭和转移等生物学行为相关。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的高危因素。比如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，其中的饱和脂肪酸等成分可能会促进肠道内某些致癌物质的产生。而膳食纤维摄入不足会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，容易诱发直肠癌。据统计，每日膳食纤维摄入量低于20克的人群，患直肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会导致肠道蠕动功能减弱，身体代谢功能下降，脂肪容易在体内堆积，也会增加直肠癌的发病风险。长期久坐不动的人，肠道排空时间延长，有害物质更容易在肠道内蓄积。
肠道疾病因素
腺瘤性息肉： 腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。一般来说，腺瘤性息肉直径大于2厘米时，癌变的可能性明显增加。而且，多发性腺瘤性息肉患者患直肠癌的风险比单发息肉患者高很多。例如，有研究发现，直径大于1厘米的腺瘤性息肉，5 - 10年内癌变率可达10%左右。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者患直肠癌的风险较正常人明显升高。病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的几率会逐年增加。这是因为肠道长期慢性炎症刺激，会导致肠黏膜反复损伤和修复，引起细胞异常增殖，最终引发癌变。