肾病综合症的成因较为复杂，主要与自身免疫、感染及其他系统疾病等因素相关。比如，约有1/3的肾病综合症患者是因免疫因素导致，自身免疫系统错误攻击肾脏，引发肾小球滤过膜损伤，从而出现大量蛋白尿等肾病综合症表现。
自身免疫因素相关
免疫复合物沉积： 当人体免疫系统产生异常，形成的免疫复合物会沉积在肾小球部位。这些免疫复合物会激活炎症反应，损伤肾小球的滤过屏障，使得蛋白质等大分子物质容易从尿液中流失，进而引发肾病综合症。例如，系统性红斑狼疮患者，其体内会产生多种自身抗体，形成免疫复合物，就容易并发肾病综合症。细胞免疫异常： T淋巴细胞等免疫细胞的功能异常也与肾病综合症有关。异常的细胞免疫会参与肾脏的炎症损伤过程，影响肾脏的正常结构和功能，导致肾病综合症的发生发展。
感染因素引发
细菌感染： 某些细菌感染可能诱发肾病综合症。比如链球菌感染后，部分患者可能出现肾小球肾炎，进而发展为肾病综合症。一般在链球菌感染后1 - 3周左右，可能会出现相关肾脏病变表现。病毒感染： 病毒感染也可能是诱因之一。像乙肝病毒感染，乙肝病毒相关的抗原抗体复合物在肾脏沉积，会损伤肾小球，引发肾病综合症。据统计，约有一部分乙肝患者会出现肾脏受累，发展为肾病综合症。
其他系统疾病关联
糖尿病： 糖尿病患者病程较长时，容易并发糖尿病肾病，而糖尿病肾病的严重阶段就属于肾病综合症范畴。糖尿病患者血糖长期控制不佳，会导致肾脏微血管病变，影响肾脏的滤过和重吸收功能，逐渐出现蛋白尿等肾病综合症的表现。过敏性紫癜： 过敏性紫癜患者如果累及肾脏，就可能出现肾病综合症。过敏性紫癜是由于机体对某些过敏原产生过敏反应，引起血管炎，当肾脏血管受累时，会影响肾脏功能，出现蛋白尿、水肿等肾病综合症的症状。