子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。研究显示，大约70%的子宫内膜癌患者存在雌激素长期刺激而无孕激素拮抗的情况。
雌激素相关因素
长期无孕激素拮抗的雌激素刺激： 一些女性因为患有多囊卵巢综合征等疾病，会持续分泌雌激素，却缺乏孕激素来对抗，这样子宫内膜就会长期受到雌激素的过度刺激，增加患子宫内膜癌的风险。比如，多囊卵巢综合征患者往往排卵稀少或不排卵，体内雌激素水平偏高。肥胖人群： 肥胖女性体内脂肪会将雄激素转化为雌激素，使体内雌激素水平升高，并且脂肪细胞还会分泌更多的瘦素等细胞因子，进一步影响激素代谢，长期如此容易诱发子宫内膜癌。有数据表明，体重超过正常范围20%以上的肥胖女性，患子宫内膜癌的风险是正常体重女性的2 - 3倍。
遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群患子宫内膜癌的风险显著增加。如果家族中有直系亲属患有子宫内膜癌，尤其是同时合并有结直肠癌等情况时，其他家族成员患子宫内膜癌的概率会比常人高。基因突变： 一些特定的基因突变也与子宫内膜癌相关，如PTEN基因、PIK3CA基因等发生突变时，会影响细胞的正常生长和调控，增加子宫内膜癌的发病几率。
其他高危因素
糖尿病患者： 糖尿病患者体内胰岛素抵抗，会导致胰岛素样生长因子 - 1水平升高，而胰岛素样生长因子 - 1能够刺激子宫内膜细胞增殖，从而增加子宫内膜癌的发生风险。据统计，糖尿病患者患子宫内膜癌的风险比非糖尿病患者高约30%。未育或晚育女性： 未生育过的女性缺乏孕激素的周期性保护作用，子宫内膜长期处于雌激素刺激环境中；晚育女性相对生育较晚，也会使子宫内膜受到雌激素影响的时间延长，这两类女性患子宫内膜癌的风险较已育女性有所增加。例如，35岁以上初产的女性患子宫内膜癌的风险比25岁前生育的女性高。