子宫内膜癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前认为，以下几方面因素与子宫内膜癌的发生密切相关。
一、激素相关因素
雌激素长期刺激： 无孕激素拮抗的雌激素长期刺激是子宫内膜癌的主要发病因素。例如，一些多囊卵巢综合征患者，由于体内激素失衡，雌激素持续分泌，而缺乏孕激素对抗，就容易增加子宫内膜癌的发病风险。长期服用雌激素类药物而不添加孕激素的人群，也属于这类情况。肥胖： 肥胖女性体内脂肪过多，会增加雌激素的储存量，还会增加雄烯二酮转化为雌酮的量，持续的雌酮刺激子宫内膜，从而使子宫内膜癌的发病风险明显升高。一般来说，体重超过正常范围20%以上的肥胖人群，患子宫内膜癌的几率比正常体重者要高。
二、遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有直系亲属患有子宫内膜癌，那么其他家族成员患该病的风险会相应增加。例如，林奇综合征患者，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，患子宫内膜癌等相关癌症的概率显著高于普通人群。
三、其他因素
糖尿病： 糖尿病患者患子宫内膜癌的风险比正常人高2 - 3倍。这是因为糖尿病患者常伴有高胰岛素血症，而高胰岛素可刺激子宫内膜细胞增殖，进而增加癌变的可能性。初潮早与绝经晚： 月经初潮过早（12岁以前）和绝经年龄延迟（55岁以后）的女性，子宫内膜受到雌激素作用的时间延长，子宫内膜癌的发病风险也会增加。比如，初潮年龄每提前1岁，患子宫内膜癌的风险可能会有一定程度的上升；绝经年龄每延迟1年，患病风险也会有所提高。长期应用他莫昔芬： 患有乳腺癌的女性，长期服用他莫昔芬进行治疗时，可能会对子宫内膜产生一定影响，导致子宫内膜癌发病风险增加。但这种影响相对是可控的，医生会在用药过程中密切监测相关情况。