大拇指手掌下面最厚的肉按压时疼痛，可能与以下原因有关。
1.拇指屈肌腱鞘炎：
病因：拇指屈肌腱鞘反复摩擦，可导致腱鞘出现炎症、水肿，引起疼痛。
症状：主要表现为拇指掌指关节掌侧疼痛，晨起或活动后加重，严重时可出现弹响或绞锁。
治疗：可采用制动、热敷、封闭等方法治疗。如果保守治疗无效，可考虑手术治疗。
2.掌腱膜挛缩：
病因：可能与遗传、外伤、感染等因素有关，导致掌腱膜发生挛缩，引起疼痛。
症状：主要表现为手掌大鱼际处逐渐出现扁平、坚硬的斑块，伴有疼痛和活动受限。
治疗：可采用手术治疗，切除挛缩的掌腱膜。
3.类风湿关节炎：
病因：自身免疫性疾病，可导致关节滑膜炎症，引起疼痛。
症状：除了拇指掌指关节疼痛外，还可伴有其他关节的疼痛、肿胀、畸形等。
治疗：需要使用抗风湿药物、免疫抑制剂等进行治疗。
4.感染：
病因：细菌、病毒等感染可导致手掌部位的炎症，引起疼痛。
症状：除了疼痛外，还可能伴有发热、红肿等症状。
治疗：需要使用抗生素等进行治疗。
5.其他：
痛风：痛风石可沉积在手掌部位，引起疼痛。
肿瘤：手掌部位的肿瘤也可引起疼痛。
如果大拇指手掌下面最厚的肉按压时疼痛持续不缓解，或伴有其他症状，建议及时就医，明确病因，以便进行针对性治疗。