肝内胆管癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与它的发生有关。据研究，大约有10% - 20%的肝内胆管癌与胆管结石相关，胆管结石长期刺激胆管黏膜，可能导致黏膜反复损伤、修复，进而引起细胞恶变。
与胆管慢性炎症相关
胆管慢性感染： 长期的胆管感染，比如一些细菌、寄生虫等感染胆管，会使胆管黏膜处于慢性炎症状态。例如华支睾吸虫感染，在一些流行地区，感染华支睾吸虫的人群中肝内胆管癌的发病风险会明显升高。华支睾吸虫在胆管内寄生，会引起胆管的炎症、胆管上皮增生等改变，长时间的刺激就可能引发癌变。原发性硬化性胆管炎： 这是一种自身免疫性疾病，会导致胆管进行性纤维化、狭窄。研究发现，患有原发性硬化性胆管炎的患者，发生肝内胆管癌的风险比正常人高很多，大约有10% - 20%的原发性硬化性胆管炎患者最终会发展为肝内胆管癌。
与遗传因素相关
基因突变相关： 一些基因的突变与肝内胆管癌的发生有关。比如KRAS基因、IDH1/2基因等的突变。有家族遗传倾向的人群，如果存在这些基因的突变，相对来说发生肝内胆管癌的风险会增加。例如某些遗传性非息肉病性结直肠癌综合征相关的基因变异，也可能与肝内胆管癌的发生有一定关联，但具体机制还在进一步研究中。家族聚集性： 在一些家族中，如果有亲属患有肝内胆管癌，那么其他家族成员患肝内胆管癌的风险会比普通人群高。虽然具体的遗传模式还不十分清晰，但遗传易感性在其中起到了一定作用。
与生活方式相关
吸烟： 长期吸烟的人群患肝内胆管癌的风险可能会增加。烟草中的多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，会通过血液循环等途径影响胆管细胞，导致细胞的基因发生突变，增加癌变的可能性。有研究表明，吸烟者患肝内胆管癌的风险比不吸烟者高约1.5 - 2倍。肥胖： 肥胖也是肝内胆管癌的一个危险因素。肥胖者往往存在胰岛素抵抗等代谢异常情况，体内的一些炎症因子水平会升高，长期的慢性炎症环境可能促进胆管细胞的恶变。例如体质指数（BMI）大于30的肥胖人群，患肝内胆管癌的风险明显高于BMI正常的人群。