新生儿黄疸高主要是因为胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍、胆汁排泄障碍等原因引起。据统计，约60%足月儿和80%早产儿在生后会出现生理性黄疸。
胆红素生成过多
红细胞破坏过多： 新生儿红细胞寿命相对较短，约70~120天，比成人短，所以容易被破坏，导致胆红素产生增加。例如，胎儿在宫内处于相对低氧环境，红细胞数量较多，出生后氧分压升高，红细胞破坏增多。血红素加氧酶含量高： 新生儿体内血红素加氧酶含量比成人高，这种酶能将血红素转化为胆红素，使得胆红素生成量增多。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力不足： 新生儿出生时肝细胞内Y、Z蛋白含量低，这两种蛋白是摄取胆红素的重要载体，所以摄取胆红素的能力有限。一般要到出生后5~10天才逐渐增加。肝脏结合胆红素功能差： 肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）的量及活力不足，不能将未结合胆红素充分转化为结合胆红素。该酶要到生后1周左右才逐渐正常发挥作用。
胆汁排泄障碍
胆道排泄障碍： 新生儿胆道排泄功能不完善，可能出现胆汁排泄延迟的情况。比如，有些新生儿存在胆道闭锁等先天性胆道畸形，会导致结合胆红素排泄受阻，从而使血液中结合胆红素升高，引发黄疸。肠道排泄胆红素的肠肝循环增加： 新生儿肠道内正常菌群尚未完全建立，肠道中葡萄糖醛酸苷酶活性较高，可将结合胆红素水解成未结合胆红素，又被肠道重新吸收进入血液循环，导致肠肝循环增加，加重黄疸。