直肠癌的产生与多种因素相关。目前认为，大约85%的直肠癌是在腺瘤的基础上发生的，一般从腺瘤发展到癌需要5~10年的时间。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，家族中携带相关突变基因的成员，患直肠癌的概率比普通人高很多。基因易感性： 一些特定的基因变异也与直肠癌的发生有关。比如APC基因（腺瘤性息肉病基因）的突变，会使肠道上皮细胞容易发生异常增殖，进而增加患直肠癌的风险。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加。研究发现，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的几率比脂肪摄入量低于15%的人群高。过度饮酒： 酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏的代谢功能，干扰体内激素平衡等，从而增加直肠癌的发生风险。长期大量饮酒的人，患直肠癌的可能性比不饮酒或偶尔饮酒的人要高。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险明显高于正常人。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，容易发生异型增生，进而发展为癌。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的几率比健康人高10~20倍。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变率较高。腺瘤中的腺上皮细胞异常增生，如果不及时治疗，很可能逐渐发展为直肠癌。