大三阳是乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的。乙肝病毒主要通过血液、母婴和性接触传播。比如，输入被乙肝病毒污染的血液或血制品，母亲在分娩时将病毒传给婴儿，与乙肝病毒携带者进行无防护的性接触等，都可能导致感染乙肝病毒进而发展为大三阳。
病毒传播途径方面
血液传播： 曾经有过输注被乙肝病毒污染的血液或血制品的情况，就有感染乙肝病毒的风险。比如过去医疗条件不完善时，不规范的输血操作就可能引发乙肝病毒感染。另外，共用剃须刀、牙刷等可能造成皮肤黏膜破损的物品，也可能通过血液接触传播乙肝病毒。母婴传播： 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的母亲在怀孕、分娩和哺乳过程中都有可能将病毒传给婴儿。如果母亲是大三阳，婴儿感染乙肝病毒的概率相对较高，据统计，乙肝表面抗原阳性母亲所生婴儿，约有40% - 60%会感染乙肝病毒。性传播： 与乙肝病毒携带者发生无防护的性行为，乙肝病毒可通过性接触传播。因为精液或阴道分泌物中可能含有乙肝病毒，从而导致对方感染。
自身免疫因素影响
免疫功能低下人群： 当人体免疫功能较弱时，比如患有艾滋病、恶性肿瘤等疾病，或者长期使用免疫抑制剂的人群，对乙肝病毒的清除能力下降，更容易感染乙肝病毒且难以清除，进而可能发展为大三阳。例如，长期使用糖皮质激素治疗自身免疫性疾病的患者，免疫功能受到抑制，感染乙肝病毒后就较难依靠自身免疫清除病毒。婴幼儿时期感染： 婴幼儿时期免疫系统发育不完善，感染乙肝病毒后，约90%会发展为慢性感染，其中一部分就会成为大三阳。因为婴幼儿的免疫系统不能有效识别和清除乙肝病毒，病毒会在体内持续存在并大量复制，从而形成大三阳状态。
其他潜在风险情况
医疗操作不规范： 在一些不正规的医疗场所，如没有严格消毒的牙科诊所、美容机构等进行有创操作，像洗牙、纹身、打耳洞等，如果使用了被乙肝病毒污染且未彻底消毒的器械，也可能感染乙肝病毒。比如不正规的纹身店使用的纹身针等器械消毒不彻底，就可能传播乙肝病毒。器官移植等情况： 在器官移植过程中，如果供体是乙肝病毒携带者，受体也有感染乙肝病毒的风险。另外，接受过不安全的介入性医疗操作，如未经严格消毒的内镜检查等，也可能感染乙肝病毒并发展为大三阳。