肛瘘主要是由肛管直肠周围脓肿引起的，约90%的肛瘘是因直肠肛管周围脓肿自行破溃或切开引流后处理不当而形成的后遗症。
肛周脓肿相关因素
肛周脓肿形成原因：肛周脓肿多是由于肛腺感染引起，肛腺开口于直肠肛窦处，当肛窦受到损伤，比如腹泻时粪便刺激肛窦，就容易引发肛腺感染，感染蔓延至肛周间隙就形成脓肿。另外，外伤、克罗恩病等也可能导致肛周脓肿，但相对较少见。脓肿破溃与肛瘘形成：肛周脓肿自行破溃或者切开引流后，原发感染灶（肛窦）的炎症依然存在，感染会沿着管道蔓延，伤口经久不愈，就逐渐形成了肛瘘。一般脓肿发生后1 - 2个月左右，很可能会发展为肛瘘。
特异性感染因素
结核杆菌感染：结核杆菌引起的肛瘘相对少见，但一旦感染，病情往往比较顽固。结核性肛瘘通常瘘管比较复杂，可能有多个分支，同时还可能伴有低热、盗汗、乏力等全身症状。患者有结核病史或者接触史时，要考虑结核杆菌导致肛瘘的可能。放线菌感染：放线菌感染引起的肛瘘也不多见，患者肛周会出现硬结、脓肿，破溃后流出的脓液中可能会找到硫磺样颗粒，需要通过特殊检查才能明确诊断。
医源性因素
直肠肛管手术相关：比如内痔手术时，若操作不当，可能会引起感染，进而导致肛瘘；直肠息肉手术、直肠癌手术等，如果处理不当，也有可能引发肛周感染，最终形成肛瘘。一般这类医源性肛瘘相对有明确的手术史可追溯。其他医疗操作：比如肠镜检查时，如果损伤了肛管直肠部位，又没有及时正确处理，也有引发肛瘘的风险，但这种情况发生的概率较低。