间质性肺炎的病因较为复杂，一般来说，约有30%的间质性肺炎病因尚不明确，而已知的常见原因主要有以下几类：
环境因素引起
职业环境暴露： 长期接触某些职业性粉尘，比如在煤矿工作的人员长期吸入煤矿粉尘，建筑工人长期接触石英粉尘等，这些粉尘会沉积在肺部，引发肺部的炎症反应，逐渐导致间质性肺炎。据相关研究统计，长期接触石英粉尘的人群中，患间质性肺炎的风险比一般人群高很多。室内环境因素： 长期吸入室内的有害气体，像装修材料释放的甲醛等，或者长期处于被霉菌污染的环境中，霉菌孢子被吸入肺部后也可能引发间质性肺炎。
疾病因素导致
自身免疫性疾病： 一些自身免疫性疾病可累及肺部，引发间质性肺炎。例如类风湿关节炎，约有10% - 30%的类风湿关节炎患者会合并间质性肺炎。患者自身的免疫系统错误地攻击肺部组织，导致肺部出现炎症和纤维化等病变。还有系统性红斑狼疮，也有部分患者会出现肺部受累，进而发展为间质性肺炎。感染因素： 某些病毒、细菌等感染也可能引发间质性肺炎。比如病毒中的流感病毒、巨细胞病毒等感染肺部后，可能导致肺部的炎症反应持续不愈，逐渐转变为间质性肺炎。细菌感染如肺炎支原体感染，如果没有得到及时有效的治疗，也有可能发展为间质性肺炎。
药物因素影响
某些药物副作用： 有一些药物在使用过程中可能会引起间质性肺炎作为副作用。例如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中，约有5% - 15%会出现不同程度的肺部不良反应，包括间质性肺炎。还有博来霉素，它是一种用于癌症化疗的药物，使用博来霉素后引起间质性肺炎的发生率约为1% - 10%不等，主要是因为博来霉素会损伤肺部细胞，导致肺部出现炎症和纤维化。