渐冻人症医学上称为肌萎缩侧索硬化症（ALS），目前其确切病因尚未完全明确，但有一些相关因素被广泛研究。目前认为可能与遗传因素有关，约10% - 15%的渐冻人症患者有家族遗传史，存在特定基因的突变，比如SOD1基因等突变可能增加患病风险。
遗传因素方面：
家族遗传型： 约有5% - 10%的渐冻人症是家族性发病，这类患者往往能发现特定的基因突变，比如超氧化物歧化酶1（SOD1）基因等的突变，会使家族中多人陆续出现渐冻人症的症状，遗传方式可能为常染色体显性遗传等。散发性： 大多数渐冻人症属于散发性，也就是没有明显家族遗传背景，但也不能完全排除潜在的遗传易感性因素，只是还未发现明确的家族遗传相关的特定基因改变。
环境因素方面：
重金属暴露： 有研究提示长期接触某些重金属，像铅等，可能会增加患渐冻人症的风险。比如长期在有铅污染环境工作的人群，相比一般人群，患病几率可能会有所上升，但具体机制还在进一步探索中，可能是重金属影响了神经细胞的正常功能等。外伤因素： 头部外伤等外伤情况也可能与渐冻人症的发病有一定关联。不过这种关联相对不是特别明确，可能是外伤导致神经细胞的损伤，进而引发后续一系列病理改变，最终导致渐冻人症相关症状的出现，但需要更多研究来证实具体的作用机制和关联程度。病毒感染与免疫异常： 一些病毒感染，比如肠道病毒等，可能会触发自身免疫反应，导致神经细胞受损。人体的免疫系统可能错误地攻击了自身的神经细胞，特别是负责运动神经元的细胞，从而引发渐冻人症。不过目前这方面的研究还在深入，只是发现存在这样的可能性关联。
神经退行性变相关：
运动神经元受损： 渐冻人症主要是运动神经元逐渐变性死亡，影响大脑和脊髓中控制肌肉运动的神经元。正常情况下，运动神经元负责传递信号让肌肉运动，当它们逐渐受损死亡后，肌肉就会逐渐无力、萎缩，出现像肌肉逐渐变细、无力握拳、走路易摔倒等症状。而关于运动神经元为何会进行性退变，目前认为可能是多种因素综合作用，包括前面提到的遗传突变导致细胞功能异常，或者环境因素损伤细胞等，最终导致运动神经元持续受损，病情逐渐进展。