发作性睡病的具体病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为发作性睡病的发生可能涉及遗传、免疫以及环境等多种因素的综合作用。
遗传因素方面
基因关联： 大量研究表明，发作性睡病与人类白细胞抗原（HLA）基因密切相关。比如，HLA-DQB1*06:02等位基因在发作性睡病患者中的携带频率显著高于正常人群，大约有80% - 90%的发作性睡病患者携带该基因相关亚型。家族聚集性： 如果家族中有发作性睡病患者，那么其他家庭成员患病的风险会比普通人群高。不过，并非携带相关基因就一定会发病，只是遗传因素增加了发病的易感性。
免疫因素影响
自身免疫反应： 有证据显示，发作性睡病可能与自身免疫机制异常有关。例如，某些自身抗体可能会攻击下丘脑分泌素（ orexin ，也叫食欲素）能神经元。下丘脑分泌素对于维持觉醒状态起着重要作用，当这些神经元受到自身免疫攻击而受损时，就可能导致发作性睡病相关的嗜睡、猝倒等症状出现。感染诱因： 部分患者在发作性睡病发病前可能有病毒感染史，比如甲型流感病毒、EB病毒等感染，感染可能引发自身免疫反应，进而影响到下丘脑分泌素系统，增加发作性睡病的发病风险。
环境及其他因素
生活节奏改变： 长期的熬夜、不规律的作息等生活节奏的改变可能会对神经系统的功能产生影响，虽然不是直接导致发作性睡病的原因，但可能会在遗传易感性和免疫异常的基础上，诱发或加重发作性睡病的症状。心理因素： 长期的精神压力过大、焦虑、抑郁等心理状态也可能对神经系统的调节产生干扰，不过目前还不清楚心理因素是直接引发发作性睡病，还是在发作性睡病发病后加重患者的症状，需要进一步的研究来明确其具体作用机制。