发作性睡病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为发作性睡病的发生可能涉及多种因素综合作用，其中基因因素可能在15%~20%的发作性睡病患者中起到作用，有特定基因变异的人群患病风险相对较高。
基因因素相关
人类白细胞抗原（HLA）： 大量研究发现，人类白细胞抗原DQB10602等位基因与发作性睡病密切相关。超过90%的发作性睡病患者携带HLA - DQB10602，而在普通人群中，携带该基因的比例仅为1%~5%。这表明遗传因素中的HLA基因分型在发作性睡病的发病中起到重要作用。其他相关基因： 除了HLA基因外，还有一些其他基因也可能与发作性睡病的发病有关，比如TCRVβ基因家族成员等，但具体的作用机制还在进一步研究中。
免疫因素影响
自身免疫反应： 有证据显示，发作性睡病可能与自身免疫反应有关。免疫系统可能错误地攻击了脑内与睡眠 - 觉醒调节相关的神经元。例如，某些自身抗体可能会影响下丘脑分泌的与睡眠调节相关的神经肽，像下丘脑分泌素（又称为食欲素），发作性睡病患者脑内下丘脑分泌素能神经元显著减少，而这可能与自身免疫攻击有关。感染因素诱发： 一些感染可能会触发自身免疫反应从而导致发作性睡病。例如，有研究发现，某些病毒感染（如甲型流感病毒、EB病毒等）可能在遗传易感个体中引发免疫异常，进而影响到睡眠 - 觉醒调节系统，增加发作性睡病的发病风险。
环境与其他因素
生活方式影响： 长期的精神压力过大、作息不规律等生活方式因素可能会对发作性睡病的发生发展产生影响。例如，长期熬夜、频繁倒时差等打乱正常睡眠 - 觉醒节律的行为，可能会干扰原本就存在遗传或免疫易感性个体的睡眠调节机制，使发作性睡病的症状更容易出现或者加重。脑部结构与功能异常： 脑部某些区域的结构或功能异常也可能与发作性睡病有关。比如下丘脑部位如果出现病变或发育异常，可能会影响到下丘脑分泌素等神经肽的正常分泌和功能，从而导致睡眠 - 觉醒调节紊乱，引发发作性睡病相关的症状，如白天过度嗜睡等。