发作性睡病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与多种因素有关。一般认为，遗传因素在其中起到重要作用，据统计，约10% - 15%的发作性睡病患者有家族史，遗传基因可能影响神经系统对睡眠 - 觉醒周期的调节。
遗传因素方面
基因关联： 研究发现人类白细胞抗原（HLA）系统中的某些基因与发作性睡病密切相关。例如，HLA - DQB1*06:02等位基因在发作性睡病患者中的阳性率显著高于正常人群，大约有80% - 90%的发作性睡病患者携带该基因。家族遗传模式： 如果家族中有发作性睡病患者，其他家庭成员患病风险会比普通人群高。但并非携带相关基因就一定会发病，只是增加了患病的易感性。
脑部神经递质异常
下丘脑分泌素缺乏： 下丘脑分泌素（也称为促食素）是由下丘脑外侧区分泌的一种神经递质，它对维持觉醒状态起着重要作用。发作性睡病患者脑内下丘脑分泌素神经元受损，导致下丘脑分泌素缺乏。正常情况下，下丘脑分泌素能促进觉醒，当它缺乏时，就容易出现过度嗜睡等发作性睡病的症状。其他神经递质影响： 除了下丘脑分泌素外，多巴胺等神经递质也可能参与其中。多巴胺系统与睡眠 - 觉醒调节相关，多巴胺功能异常可能会影响到睡眠 - 觉醒周期的正常调控，进而引发发作性睡病相关的睡眠障碍表现。
环境与感染因素
病毒感染可能影响： 有研究推测某些病毒感染可能与发作性睡病的发病有关。例如，Epstein - Barr病毒（EB病毒）等感染可能触发自身免疫反应，导致下丘脑分泌素神经元受损。不过目前这方面的机制还需要更多的研究来明确，但可以确定的是病毒感染可能是诱发发作性睡病的一个外部因素。生活环境与压力： 长期处于高压力的生活环境中，可能会影响神经系统的功能平衡，虽然不是直接导致发作性睡病的原因，但可能会在遗传易感性等基础上，增加发作性睡病发病的风险或者影响疾病的发作表现。比如长期高强度工作、精神高度紧张的人群，相对来说发作性睡病的发病可能会受到一定影响，但这不是直接的致病因素，而是可能的诱发或加重因素。