渐冻人症医学上称为肌萎缩侧索硬化症（ALS），目前其具体病因尚未完全明确，但有几种主要的相关因素。约10%的患者有家族遗传因素，是由特定的基因变异引起，比如超氧化物歧化酶1（SOD1）基因等发生突变，导致家族性肌萎缩侧索硬化症。
基因遗传因素
遗传突变相关： 有研究发现，某些特定的基因位点突变与渐冻人症的发生密切相关。比如SOD1基因，如果这个基因发生突变，就可能增加患渐冻人症的风险。据统计，家族性渐冻人症中有约20% - 25%是由SOD1基因突变导致的。
环境因素影响
重金属暴露： 长期接触某些重金属可能是诱因之一。例如长期处于铅暴露环境中的人群，患渐冻人症的风险可能会增加。有研究表明，长期接触铅的工人，其体内铅含量过高时，神经系统受到的损伤可能与渐冻人症的发病机制相关。病毒感染： 一些病毒感染也被怀疑与渐冻人症有关。比如肠道病毒感染，有研究发现部分渐冻人症患者发病前有肠道病毒感染的经历，不过具体的病毒感染引发渐冻人症的机制还在进一步研究中，但这种关联已经被部分研究所证实。
氧化应激与兴奋性毒性
氧化应激： 人体正常代谢过程中会产生氧自由基，正常情况下抗氧化系统可以清除氧自由基。但当氧化应激状态失衡时，过多的氧自由基会损伤神经细胞。例如超氧化物歧化酶在正常情况下可以清除超氧阴离子自由基，但如果基因发生突变导致超氧化物歧化酶功能异常，就无法有效清除自由基，进而损伤运动神经元，引发渐冻人症相关病变。兴奋性毒性： 谷氨酸是一种神经递质，在正常的神经传导中起作用。但如果谷氨酸释放过多，就会导致兴奋性毒性。过多的谷氨酸持续刺激神经细胞，会使神经细胞过度兴奋，最终导致神经细胞死亡。运动神经元受到这种兴奋性毒性的影响，就可能逐渐出现功能障碍，引发渐冻人症的一系列症状。