遗传性球形红细胞增多症主要是由遗传因素导致的。它是一种常染色体显性遗传性溶血性贫血，约75%的患者有阳性家族史。
遗传方式相关情况
常染色体显性遗传特点： 致病基因位于常染色体上，只要携带一个致病基因就可能发病。比如父母一方患病，其子女有50%的概率遗传到致病基因从而患病。
基因缺陷方面
红细胞膜蛋白基因异常： 该病主要是由于红细胞膜蛋白基因发生突变，导致红细胞膜结构和功能异常。常见的是编码膜骨架蛋白的基因缺陷，像编码锚蛋白、收缩蛋白、肌动蛋白等的基因出现突变。这些基因的突变会影响红细胞膜的稳定性，使得红细胞容易变成球形。例如编码锚蛋白的基因发生突变时，会破坏红细胞膜骨架与膜脂质的连接，进而改变红细胞的形态和功能。
发病机制相关
红细胞变形性降低： 正常红细胞是双凹圆盘状，具有良好的变形性，能通过微小的血管。而遗传性球形红细胞增多症患者的红细胞呈球形，变形性降低，在通过脾脏等器官的微循环时，容易被脾脏内的巨噬细胞破坏，导致溶血。一般来说，这种球形红细胞在脾脏内被破坏的过程会持续发生，使得患者出现慢性溶血的表现，如贫血、黄疸等症状逐渐出现。溶血相关表现： 由于红细胞不断被破坏，患者会出现不同程度的贫血，轻度贫血时可能仅表现为面色稍苍白，重度贫血时则会有明显的乏力、头晕等症状。同时，因为胆红素代谢增加，患者可能会出现黄疸，表现为皮肤、巩膜黄染。而且长期的溶血还可能导致脾脏肿大，大约有50% - 80%的患者会出现不同程度的脾大情况。