妊娠期肝内胆汁淤积症的发生与多种因素相关。目前认为，遗传因素是其中一个重要方面，有研究显示约15% - 20%的患者有家族史，其一级亲属中患该病的风险相对较高。
激素水平变化方面
雌激素影响： 妊娠期女性体内雌激素水平大幅升高，雌激素可能会改变肝细胞细胞膜的通透性，影响胆汁酸的转运，使得胆汁酸在肝脏内淤积。一般在妊娠中晚期，雌激素水平达到高峰，这也是该病多在妊娠中晚期发病的一个重要原因。孕激素作用： 孕激素也参与其中，它会降低胆囊平滑肌的张力，减缓胆汁的排泄速度，进一步促使胆汁淤积的发生。
遗传易感性方面
基因相关： 研究发现，某些基因的突变与妊娠期肝内胆汁淤积症的发生密切相关。比如ATP8B1基因的突变，会影响胆汁酸的转运蛋白功能，导致胆汁酸不能正常排出，从而引发胆汁淤积。如果孕妇家族中有亲属患过该病，那么她自身携带相关易感基因的概率会增加。
环境因素方面
地域差异： 该病在世界各地的发病率有所不同，有报道称在智利、瑞典等地区发病率相对较高，可能与当地的环境、饮食等多种因素综合作用有关。不过具体的环境因素还在进一步研究中，但可以推测一些环境因素可能通过影响孕妇的代谢等过程，增加患病风险。