子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，雌激素长期刺激、肥胖以及遗传因素等都可能与之相关。一般来说，子宫内膜癌的发生机制较为复杂，涉及到细胞的异常增殖等过程。
雌激素长期刺激因素
无孕激素拮抗的雌激素刺激： 子宫内膜在雌激素的长期作用下，会不断增生。比如一些患有多囊卵巢综合征的女性，由于体内雌激素分泌过多，且缺乏孕激素的对抗，就容易增加子宫内膜癌的发病风险。长期服用雌激素类药物而没有添加孕激素的人群，也属于这类情况。雌激素替代治疗： 绝经后女性如果进行雌激素替代治疗，且不配合使用孕激素，子宫内膜长期受到雌激素刺激，患子宫内膜癌的几率会明显升高。有研究表明，单纯使用雌激素进行替代治疗超过5年的女性，风险会比未使用者高。
肥胖相关因素
肥胖导致内分泌紊乱： 肥胖女性体内脂肪较多，脂肪会将雄激素转化为雌激素，使得体内雌激素水平持续处于较高状态，长期刺激子宫内膜，引发癌变。一般体重指数（BMI）大于30的肥胖女性，患子宫内膜癌的风险是正常体重女性的3 - 4倍。代谢异常影响： 肥胖常伴随胰岛素抵抗等代谢异常情况，胰岛素抵抗会影响机体的内分泌和代谢功能，间接促进子宫内膜癌的发生发展。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。例如林奇综合征患者，这是一种常染色体显性遗传性疾病，这类人群患子宫内膜癌的风险显著增加，而且发病年龄相对较早，可能在40 - 50岁左右就容易发病。如果家族中有直系亲属患过子宫内膜癌，其他家庭成员患该病的风险会比普通人群高。基因相关突变： 一些特定基因的突变与子宫内膜癌的发生密切相关，如PTEN基因、p53基因等发生突变时，会影响细胞的正常生长调控，增加子宫内膜癌变的可能性。