克罗恩病的病因目前尚未完全明确，不过有一些相关因素被认为与它的发生有关。目前研究发现遗传因素可能起到一定作用，据统计，约10% - 20%的克罗恩病患者有家族史，遗传易感性在发病中占有一定比重。
遗传因素相关
基因关联： 研究表明，一些特定的基因变异与克罗恩病的发病风险增加相关。比如NOD2/CARD15基因，它的某些突变会使肠道对细菌的防御功能减弱，从而更容易引发肠道的慢性炎症反应，增加患克罗恩病的可能性。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有克罗恩病，那么其他家庭成员患病的风险比普通人群要高。但这不是绝对的，只是相对来说风险有所提升。
肠道菌群因素
菌群失衡： 正常的肠道菌群对维持肠道的健康起着重要作用。当肠道菌群出现失衡时，比如有益菌减少，有害菌增多，就可能破坏肠道的免疫平衡。有研究发现，克罗恩病患者肠道内的某些菌群组成与健康人不同，一些致病菌或条件致病菌的比例可能异常升高，它们会持续刺激肠道黏膜，引发炎症反应，进而导致克罗恩病的发生。环境因素影响： 生活环境中的一些因素也可能通过影响肠道菌群来诱发克罗恩病。例如，长期生活在卫生条件较差的环境中，接触病原体的机会增多，可能干扰肠道菌群的正常建立和维持；而饮食结构的改变，比如高脂、高糖、低纤维的饮食，也可能破坏肠道菌群的平衡，增加患病风险。
免疫因素
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在正常情况下会识别和清除外来病原体，但在克罗恩病患者体内，免疫系统出现了异常激活的情况。肠道黏膜的免疫细胞会过度反应，持续释放炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子会导致肠道黏膜发生慢性炎症，出现肠道溃疡、狭窄等一系列克罗恩病的病理改变。自身免疫反应： 患者的免疫系统可能将肠道内的正常菌群或自身组织误认为是外来的“敌人”，从而发起攻击，造成肠道持续的炎症损伤。这种自身免疫相关的异常反应会不断破坏肠道的正常结构和功能，使得病情反复发作，难以治愈。