克罗恩病的病因目前尚未完全明确，一般认为是多种因素相互作用导致的，其中遗传因素可能占比较重要的地位，据研究，约10% - 20%的克罗恩病患者有家族史。
遗传因素方面
基因关联： 有多个基因被认为与克罗恩病的发病相关，比如NOD2/CARD15基因，携带某些突变型的NOD2/CARD15基因会增加患克罗恩病的风险。研究发现，在克罗恩病患者中，携带特定NOD2突变基因的人群比例高于健康人群。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有克罗恩病，那么其他家族成员患病的概率比普通人群要高。比如父母一方患有克罗恩病，子女患病风险大约在2% - 5%左右；如果父母双方都患病，子女患病风险能达到10% - 15%。
免疫系统异常方面
肠道免疫反应失调： 正常情况下，肠道免疫系统能识别和应对外来病原体，但在克罗恩病患者体内，免疫系统出现异常激活。肠道中的淋巴细胞等免疫细胞过度活跃，会攻击肠道自身组织，引发慢性炎症反应。例如，肠道内的T淋巴细胞异常活化，分泌过多的炎症因子，像肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子会导致肠道黏膜持续受损，出现溃疡、狭窄等病变。自身免疫攻击： 免疫系统错误地将肠道自身的正常组织当作外来病原体进行攻击。肠道中的一些正常细胞或成分被免疫系统识别为异物，从而启动免疫攻击过程，使得肠道长期处于炎症状态，进而引发克罗恩病的一系列症状，如腹痛、腹泻、肠梗阻等。
环境因素方面
饮食因素： 某些饮食结构可能与克罗恩病的发病有关。比如长期高脂肪、低纤维的饮食可能会影响肠道菌群和肠道黏膜的屏障功能。有研究表明，长期摄入过多红肉、加工肉类，而蔬菜、水果等富含纤维的食物摄入不足的人群，患克罗恩病的风险相对较高。吸烟因素： 吸烟是克罗恩病发病的一个重要危险因素。吸烟者患克罗恩病的风险比不吸烟者高。而且吸烟还会影响克罗恩病的病情严重程度和预后，吸烟的克罗恩病患者往往病情更容易复发，并发症发生的几率也可能更高。比如，吸烟的克罗恩病患者出现肠道狭窄、穿孔等严重并发症的风险比不吸烟的患者要高2 - 3倍。