嘴边长疱疹大多是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约90%是由单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-Ⅰ）导致。
病毒感染引发
原发性感染： 初次感染单纯疱疹病毒时，人体免疫系统尚未产生足够抗体，病毒就会在口角等部位大量繁殖，引发疱疹。儿童相对更容易发生原发性感染，因为他们的免疫系统发育还不完善。复发性感染： 当人体免疫力下降时，比如发热、过度疲劳、月经前期等情况，潜伏在体内神经节中的单纯疱疹病毒就会被激活，沿着神经纤维移动到口角部位，导致疱疹复发。
免疫力低下导致
长期熬夜： 长期熬夜会打乱人体的生物钟，影响免疫系统的正常功能，使身体的抵抗力下降，从而增加单纯疱疹病毒感染的几率。一般来说，连续熬夜超过3天，就可能明显感觉精力不济，免疫力开始受影响。营养不良： 缺乏维生素B族等营养素时，会影响皮肤黏膜的正常代谢和修复功能，让口角部位更容易受到单纯疱疹病毒的侵袭。比如长期吃素且不额外补充B族维生素的人，就容易出现嘴边长疱疹的情况。
局部刺激诱发
机械摩擦： 经常用手触摸口角、咬嘴唇或者佩戴不合适的口罩等，会对口角部位的皮肤造成机械性摩擦，使皮肤屏障受损，为单纯疱疹病毒入侵创造条件。如果每天摩擦口角超过2次，持续1周以上，就可能增加长疱疹的风险。紫外线照射： 长时间暴露在强烈紫外线下，会损伤口角部位的皮肤细胞，降低皮肤的防御能力，容易引发疱疹。在夏季阳光强烈时，连续户外活动超过2小时，且没有采取防晒措施，嘴边长疱疹的可能性就会增大。