肝硬化主要是由多种因素长期作用引起的，比如全球范围内，约70%的肝硬化是由病毒性肝炎导致的，其中乙肝病毒和丙肝病毒感染较为常见。
病毒性肝炎因素
乙肝病毒感染： 乙肝病毒持续感染，会引发机体的免疫反应，不断损伤肝细胞，长期以往就容易逐渐发展为肝硬化。乙肝病毒主要通过血液、母婴和性接触传播。丙肝病毒感染： 丙肝病毒感染后，相比乙肝更容易慢性化，大约有50% - 85%的丙肝患者会发展为慢性肝炎，进而可能进展为肝硬化。
酒精因素
长期大量饮酒： 长期每天饮酒量超过80克酒精，持续10年以上，就容易引起酒精性肝病，逐步发展为肝硬化。例如，男性每天摄入酒精量超过40克，女性超过20克，持续5年以上，患酒精性肝硬化的风险就会明显增加。酒精进入人体后主要在肝脏代谢，乙醇和乙醛会对肝细胞产生直接毒性作用，导致肝细胞变性、坏死，引发肝纤维化，最终发展为肝硬化。
自身免疫因素
自身免疫性肝炎： 自身免疫性肝炎是由于机体免疫系统错误地攻击自身肝脏细胞，导致肝脏持续炎症损伤，如果没有得到有效控制，病程迁延不愈，数年至数十年后可能发展为肝硬化。这种疾病在女性中相对多见。原发性胆汁性胆管炎： 这是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，主要是免疫系统攻击胆管上皮细胞，导致胆管破坏、胆汁淤积，进而引起肝内胆管进行性毁损，最终发展为肝硬化。
代谢因素
非酒精性脂肪性肝病： 随着肥胖率的上升，非酒精性脂肪性肝病的发病率也逐年增高。如果患者同时伴有胰岛素抵抗等情况，病情可能会逐渐进展，从单纯的脂肪肝发展为脂肪性肝炎，进而发展为肝纤维化、肝硬化。据统计，约有10% - 20%的非酒精性脂肪性肝病患者会发展为肝硬化。血色病： 这是一种铁代谢紊乱性疾病，由于肠道对铁的吸收异常增加，过多的铁沉积在肝脏等器官，导致肝细胞受损、纤维化，最终引发肝硬化。患者体内铁过载，肝脏中铁含量显著高于正常水平。